di Biologia Cellulare e Molecolare applicata agli stati critici della Medicina Interna
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Attività
Principali linee di ricerca
La Procalcitonina e l’attivazione piastrinica in corso di sepsi grave/shock settico.
La sepsi rappresenta una condizione clinica dall’elevata incidenza e dall’alto tasso di mortalità, raggiungendo anche il 45% dei pazienti affetti da sepsi grave e shock settico.
I livelli circolanti di procalcitonina (PCT), proteina precursore della calcitonina, aumentano, direttamente con la gravità del quadro clinico, nelle infezioni sistemiche sostenute da batteri, e rappresentano un affidabile marker di sepsi. In corso di sepsi, l'attivazione piastrinica è associata allo sviluppo della disfunzione multi-organo ed alla gravità di tale condizione patologica. Il laboratorio studia il possibile coinvolgimento della PCT nella patogenesi delle alterazioni piastriniche osservate nei pazienti affetti da sepsi grave/shock settico.
La Trombopoietina e il danno renale acuto in corso di sepsi grave/shock settico.
Il danno renale acuto (Acute Kidney Injury - AKI) è frequentemente associato alla risposta infiammatoria sistemica presente nei pazienti con sepsi grave/shock settico e ne influenza negativamente la prognosi, rappresentando quindi una delle complicanze di più rilevante impatto in termini di morbidità e mortalità. L’apoptosi delle cellule renali è uno dei meccanismi patogenetici fondamentali per lo sviluppo di danno renale acuto in corso di sepsi.
La Trombopoietina (TPO) è un fattore di crescita prodotto dal fegato e dal rene identificato per la sua capacità di stimolare la proliferazione dei megacariociti. Un ruolo diretto della TPO nella modulazione dell’apoptosi è stato dimostrato in più tipi cellulari, sebbene con effetti non sempre concordanti. Il laboratorio studia gli effetti della TPO sulle cellule residenti renali (cellule tubulari renali e cellule epiteliali glomerulari) e il suo coinvolgimento nella patogenesi del danno renale acuto indotto da sepsi.
La Trombopoietina nel carcinoma epatocellulare (HCC).
L’HCC rappresenta una delle neoplasie più frequenti e, nonostante la disponibilità di diverse strategie terapeutiche, la frequente associazione di questa patologia con la cirrosi epatica, che condiziona una ridotta riserva funzionale epatica, ne limita grandemente l'applicazione. La terapia anti-angiogenica rappresenta un nuovo approccio terapeutico. L'HCC rappresenta un modello ideale per lo studio del processo angiogenetico: è infatti un tumore ipervascolarizzato, in cui le concentrazioni di VEGF e bFGF, due tra i meglio caratterizzati fattori angiogenetici, correlano strettamente con il grado di vascolarizzazione e la progressione clinica del tumore. In altri studi tuttavia l'espressione del VEGF negli HCC non risulta significativamente diversa da quella osservata nelle regioni epatiche non tumorali, né la sua espressione correla con il grado di angiogenesi o di altri parametri istopatologici, suggerendo che altri fattori angiogenetici possano condizionare l'angiogenesi nell'HCC.
Il nostro gruppo ha dimostrato che la TPO è in grado di stimolare, attraverso il legame con il suo recettore specifico c-Mpl, la migrazione di cellule endoteliali e di indurre in vivo una risposta angiogenetica attraverso un meccanismo mediato della sintesi di platelet-activating factor. Dati preliminari dimostrano, inoltre, che l'abilità pro-angiogenetica in vivo del medium condizionato di colture primarie di epatoblastoma umano e di linee stabilizzate di HCC umano correla con la concentrazione della TPO e che la deprivazione del TPO da tali medium diminuisce grandemente la loro capacità pro-angiogenetica. Il laboratorio valuta il ruolo della TPO nei processi di accrescimento tumorale ed angiogenesi dell'HCC umano al fine di validare l'eventuale utilizzo dell'espressione intra-tumorale della TPO come fattore prognostico in questa patologia.
Il TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) e l’adenocarcinoma del pancreas.
La presentazione clinica tardiva dell’adenocarcinoma del pancreas, la sua precoce diffusione sistemica e la sua scarsa risposta alla chemioterapia e alla radioterapia, conferiscono alla malattia una prognosi sfavorevole con ridotte possibilità di cura. Sebbene l’eziologia dell’adenocarcinoma pancreatico non sia ancora completamente nota, indagini epidemiologiche ed evidenze sia in vivo sia in vitro dimostrano che l’infiammazione riveste un ruolo importante nella carcinogenesi di questa neoplasia.
La citochina TSLP è stata identificata originariamente come molecola secreta dallo stroma timico con funzione di regolazione del differenziamento dei linfociti T e B, tuttavia le sono stati assegnati nuovi ruoli al di fuori del timo, soprattutto quelli di controllo sui linfociti T coinvolti nei meccanismi di protezione immunitaria e di attivatore delle cellule dendritiche derivate dai monociti, con conseguente polarizzazione della risposta infiammatoria in senso Th2. Il TSLP attraverso l’induzione dell’espressione di OX40L sulle DC e la polarizzazione dei linfociti T CD4+ in Th2 fa acquisire alle cellule tumorali mammarie o alle cellule stromali del tumore del pancreas la capacità di sovvertire la risposta immunitaria anti-tumorale per promuovere la progressione del tumore. Il laboratorio si occupa di approfondire il ruolo funzionale dell’asse TSLP-OX40L nel microambiente tumorale dell’adenocarcinoma del pancreas come potenziale obiettivo terapeutico. Lo studio è condotto in collaborazione con il Centro Onco-Ematologico Subalpino (Dott. Ciuffreda e Dott.ssa Cristiano) e con il Laboratorio di Allergologia e Immunologia (Prof. Rolla e Dott.ssa Boita).
Prodotti della ricerca
Pubblicazioni selezionate:
Lupia E, Pigozzi L, Goffi A, Hirsch E, Montrucchio G. (2014) Role of phosphoinositide 3-kinase in the pathogenesis of acute pancreatitis. World journal of gastroenterology 20(41) 15190-9 [DOI PMID]
Segre E, Pigozzi L, Lison D, Pivetta E, Bosco O, Vizio B, Suppo U, Turvani F, Morello F, Battista S, Moiraghi C, Montrucchio G, Lupia E. (2014) May thrombopoietin be a useful marker of sepsis severity assessment in patients with SIRS entering the emergency department? Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC 52(10) 1479-83 [DOI PMID]
Turvani F, Pigozzi L, Barutta L, Pivetta E, Pizzolato E, Morello F, Battista S, Moiraghi C, Montrucchio G, Lupia E. (2014) Bleeding prevalence and transfusion requirement in patients with thrombocytopenia in the emergency department. Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC 52(10) 1485-8 [DOI PMID]
Vizio B, Biasi F, Scirelli T, Novarino A, Prati A, Ciuffreda L, Montrucchio G, Poli G, Bellone G. (2013) Pancreatic-carcinoma-cell-derived pro-angiogenic factors can induce endothelial-cell differentiation of a subset of circulating CD34+ progenitors. Journal of translational medicine 11 314 [DOI PMID]
Vizio B, Novarino A, Giacobino A, Cristiano C, Prati A, Ciuffreda L, Montrucchio G, Bellone G. (2012) Potential plasticity of T regulatory cells in pancreatic carcinoma in relation to disease progression and outcome. Experimental and therapeutic medicine 4(1) 70-78 [DOI PMID]
Lupia E, Goffi A, Bosco O, Montrucchio G. (2012) Thrombopoietin as biomarker and mediator of cardiovascular damage in critical diseases. Mediators of inflammation 2012 390892 [DOI PMID]
Lupia E, Spatola T, Cuccurullo A, Bosco O, Mariano F, Pucci A, Ramella R, Alloatti G, Montrucchio G. (2010) Thrombopoietin modulates cardiac contractility in vitro and contributes to myocardial depressing activity of septic shock serum. Basic research in cardiology 105(5) 609-20 [DOI PMID]
Lupia E, Bosco O, Goffi A, Poletto C, Locatelli S, Spatola T, Cuccurullo A, Montrucchio G. (2010) Thrombopoietin contributes to enhanced platelet activation in cigarette smokers. Atherosclerosis 210(1) 314-9 [DOI PMID]
Lupia E, Bosco O, Mariano F, Dondi AE, Goffi A, Spatola T, Cuccurullo A, Tizzani P, Brondino G, Stella M, Montrucchio G. (2009) Elevated thrombopoietin in plasma of burned patients without and with sepsis enhances platelet activation. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 7(6) 1000-8 [DOI PMID]
Lupia E, Bosco O, Bergerone S, Dondi AE, Goffi A, Oliaro E, Cordero M, Del Sorbo L, Trevi G, Montrucchio G. (2006) Thrombopoietin contributes to enhanced platelet activation in patients with unstable angina. Journal of the American College of Cardiology 48(11) 2195-203 [DOI PMID]
Lupia E, Goffi A, De Giuli P, Azzolino O, Bosco O, Patrucco E, Vivaldo MC, Ricca M, Wymann MP, Hirsch E, Montrucchio G, Emanuelli G. (2004) Ablation of phosphoinositide 3-kinase-gamma reduces the severity of acute pancreatitis. The American journal of pathology 165(6) 2003-11 [PMID]
Montrucchio G, Bosco O, Del Sorbo L, Fascio Pecetto P, Lupia E, Goffi A, Omede P, Emanuelli G, Camussi G. (2003) Mechanisms of the priming effect of low doses of lipopoly-saccharides on leukocyte-dependent platelet aggregation in whole blood. Thrombosis and haemostasis 90(5) 872-81 [DOI PMID]
Brizzi MF, Battaglia E, Rosso A, Strippoli P, Montrucchio G, Camussi G, Pegoraro L. (1997) Regulation of polymorphonuclear cell activation by thrombopoietin. The Journal of clinical investigation 99(7) 1576-84 [DOI PMID]
Montrucchio G, Brizzi MF, Calosso G, Marengo S, Pegoraro L, Camussi G. (1996) Effects of recombinant human megakaryocyte growth and development factor on platelet activation. Blood 87(7) 2762-8 [PMID]